凍干法在保存方面的應用

一、 引言

凍干法是將含水的物質(zhì)先凍結(jié)成固態(tài)，然后在一定的真空和加熱條件下，使其中的水分從固態(tài)直接升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。相比其它干燥方法例如烘干及真空干燥等方法具有以下突出的優(yōu)點：（1）由于物品在低溫下干燥，使物品的活性不會受到損害。例如疫苗、菌類、病毒、血液制品等干燥保存；（2）對于一些易揮發(fā)的物品宜采用凍干方法；（3）物品干燥后體積、形狀基本不變，物質(zhì)呈海綿狀無干縮。復水時能迅速還原成原來的形狀；（4）物品在真空下干燥，使易氧化的物質(zhì)得到保護；（5）除去了物品中95%以上的水分，能使物品長期保存。由于凍干技術(shù)具有這些的優(yōu)點，因此它在各個領域的應用十分廣泛。

凍干技術(shù)在藥品制備存儲方面具有廣闊的天地[1]。在西藥制備方面，如抗菌素、抗毒素、診斷用品和疫苗等，利用凍干技術(shù)制造出的藥品特征結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，生物活性基本不變。在藥品冷凍干燥過程中*在計算機自動控制下，干燥結(jié)束后在真空狀態(tài)下壓塞密封，避免了藥品污染。藥品排除了95%~99%的水分，能在常溫下長期保存。在中藥制備方面，利用凍干技術(shù)能zui大限度地保存藥物的有效成分的活性，能夠較好地保持藥材的外觀品質(zhì)、顏色、氣味。水分基本上被干燥干凈，能夠長期保存。例如人參、冬蟲夏草、山藥等。

利用凍干技術(shù)可以制作生物標本、保存活組織等[2]。例如用于動物異種移植或同種移植的皮層、角膜、骨骼、主動脈、心瓣膜等邊緣組織在低溫冷凍干燥下保存能大大提高這些組織的復活率。

采用凍干技術(shù)進行制作的食品具有非常*的特點。基本保持了食品原有的色、香、味、形，維生素和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)損失少，而且不用冷藏，在密封包裝后可在常溫下長期儲存。在食用或加工前復水快，可直接食用或烹調(diào)。例如咖啡、茶葉、魚肉蛋類、海藻、水果、蔬菜、調(diào)料、豆腐、方便食品等。在營養(yǎng)品的保存方面采用真空冷凍干燥，例如蜂王漿、蜂蜜等。

二、 凍干技術(shù)的原理

凍干法是將含水物料凍結(jié)后，在真空環(huán)境下升華，使物料中水分直接除去，從而使物料脫水獲得干燥制品的過程。凍干法屬于物理脫水，其工作原理主要依據(jù)水的三相平衡圖。水的狀態(tài)有固態(tài)、液態(tài)、氣態(tài)等三種狀態(tài)，在不同的氣壓、溫度下水的三種狀態(tài)不同，如圖一所示。

水的三種聚集態(tài)隨溫度和壓強的不同而變化，以壓強為縱標，溫度為橫坐標來表示水的聚集態(tài)，稱為水的相平衡圖。由圖可以看出，曲線把相圖分成三個區(qū)域，即氣相、液相、固相。OS曲線為氣固兩相平衡共存的狀態(tài)稱為升華線，這時的水蒸氣壓強為水的飽和蒸汽壓；OL曲線為液固兩相平衡共存的狀態(tài)稱為融化線；OK曲線為氣液兩相平衡共存的狀態(tài)稱為沸騰線。K為水的臨界點，在此點以下不存在液態(tài)水。水的臨界點的溫度為374℃，壓強為2.11×107 Pa。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三條曲線的交點O溫度為0.01℃，壓強為610.5Pa，是水的三相平衡共存的狀態(tài)，稱為水的三相點。若將冰面的壓強保持610.5Pa并給冰加熱，冰直接由固態(tài)變成氣態(tài)，這個過程叫升華。凍干就是在低溫下抽真空，使冰面壓強降低，水直接由固態(tài)變成氣態(tài)從物質(zhì)中升華出去，從而達到除去水分的目的。

三、

凍干的一般過程

1、 預凍

預凍是把制品冷凍，目的是為了固定產(chǎn)品，以便在一定的真空度下進行升華。預凍的好壞對物品以后干燥升華的質(zhì)量和效率具有非常重要的作用。如果產(chǎn)品沒有凍實，則抽真空時產(chǎn)品會沸騰并冒出瓶外；如果產(chǎn)品溫度冷凍過低，則不僅浪費了能源和時間，而且還會降低某些產(chǎn)品的存活率。預凍之前應該確定三個因素：一是預凍的速度，二是預凍的zui低溫度，三是預凍的時間。凍干制品升華前，必須凍結(jié)到一定的溫度。這個溫度應設在制品的共晶點以下10~20℃左右。共晶點是指物品內(nèi)部所有成分都同時凍結(jié)的溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的zui高溫度。一般制品在預凍到達zui低溫度1~2個小時之后就可以進行抽真空。

制品的凍結(jié)方法有兩種：（1）低溫快凍，低溫快凍（10~15℃/分）對于保證質(zhì)量有利，形成微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度。（2）低溫慢凍，低溫慢凍（1℃/分）形成粗晶粒，對提高凍干效率有利，但慢凍一般對制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類或活菌病毒等的存活率極為不利。對于采取哪一種預凍的方法應根據(jù)具體實驗來定。 2、升華干燥

升華干燥階段也叫*干燥階段，物品中的水分大部分都是在這一階段中除去的。凍結(jié)后的制品置于密閉的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干

圖一 水的三相平衡圖

燥是從外表面開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成以后升華水蒸汽的逸出通道。已干燥層和凍結(jié)部分的分界面稱為升華界面。當全部冰晶除去時，*階段就完成了，此時除去全部水分的90%左右。制品在升溫融化過程中，當達到某一溫度時，固體中開始出現(xiàn)液態(tài)，此是的溫度稱為溶液的共熔點。凍干層的溫度和升華界面的溫度必須控制在產(chǎn)品共熔點以下，才不致使冰晶溶化。為了使升華出來的水蒸氣具有足夠的推動力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸氣壓差，因此在此階段中箱內(nèi)必須維持高真空。水蒸氣在冷凝器中凝結(jié)成冰。 3、 解析干燥

解析干燥也叫第二次干燥階段。在*階段干燥中除去的大部分是游離狀態(tài)的水，而在干燥制品的毛細管壁和極性基因上還吸附有一部分水分，這些水分是靠極性鍵結(jié)合在制品中的。當它們達到一定含量時，就為微生物的生長繁殖和某些化學反應提供了條件。實驗證明，即使是單分子層吸附的低含水量，也可能成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的移動性和反應性。為了改善產(chǎn)品的儲存穩(wěn)定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解吸干燥的目的。二次干燥時間由制品中的水分的殘留量來決定。二次干燥過程中，在確保制品熱力學穩(wěn)定性的條件下，應盡量提高產(chǎn)品的溫度，為了增強擱板的熱傳遞能力應適當控制凍干箱的真空度，以縮短二次干燥的時間。制品已干燥部分構(gòu)成“骨架"，當溫度上升一定的數(shù)值時，其剛度降低，變的有粘性而塌陷，封閉了已干部分的海綿狀微孔，阻止升華的進行，升華速度減慢。此時的溫度稱為崩解溫度，也稱塌陷溫度。因此在第二次干燥階段產(chǎn)品溫度不能超過崩解溫度，否則就會造成制品融化報廢。在第二階段干燥后，產(chǎn)品內(nèi)殘余水分的含量視產(chǎn)品的種類和要求而定。一般在0.5%~4%之間。 4、 凍干曲線的制定

凍干技術(shù)的關鍵是要對制品冷凍干燥過程的每一個階段各個參數(shù)進行全面的控制，才能得到的干燥制品。凍干曲線就是冷凍干燥過程的基本依據(jù)，表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時間變化的關系曲線。由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)溫度有一定的依從關系，而且設備很難控制產(chǎn)品表面的壓力，所以實踐中凍干曲線用擱板的溫度與時間的溫度曲線來表示。為了檢測凍干過程的主要參數(shù)，配自動記錄儀的凍干機會自動記下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝結(jié)器溫度、凍干箱壓力等四個參數(shù)和時間的曲線，這些均為凍干曲線。凍干曲線的形狀與制品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、凍干機的性能等諸多因素有關。即使同一制品，生產(chǎn)廠家不同，其凍干曲線亦不*一樣。因此應根據(jù)各自的具體條件，用實驗定出*的凍干曲線。

凍干曲線制定過程是，根據(jù)所獲取制品的共熔點溫度、崩解溫度、*預凍速率和殘水含量等參數(shù)，和所用凍干機的性能，初步擬訂出擱板溫度曲線和凍干箱的壓力曲線，用此曲線在實驗凍干機上試驗。根據(jù)測量并記錄的擱板溫度、制品凍層溫度、制品干層溫度、凍干箱壓力、冷阱溫度等參數(shù)，隨時修改凍干曲線中不合理部分。由檢測和觀察確定升華階段結(jié)束和解吸干燥結(jié)束的時間，凍干結(jié)束后，對產(chǎn)品質(zhì)量和含水量進行檢測。根據(jù)所得凍干過程參數(shù)的數(shù)據(jù)，重新擬訂凍干曲線并進行試驗，直到得到較為滿意的曲線為止。結(jié)合生產(chǎn)用凍干機的性能，將上述曲線修改不合理部分，直到獲得成熟的凍干曲線 。

四、 凍干設備的結(jié)構(gòu)

凍干設備是凍干技術(shù)實現(xiàn)的物質(zhì)基礎。根據(jù)凍干制品的物質(zhì)、要求、用途等不同，相應的凍干設備也不同。凍干設備的結(jié)構(gòu)形式是多種多樣的，但無論何種凍干設備均由干燥箱、冷凝器、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等組成。有的凍干設備中干燥箱和冷凝器做成一體，這種凍干機的優(yōu)點是節(jié)省能源，成本低。缺點是水蒸氣會返回到干燥箱內(nèi)，影響干燥的效率。大部分凍干機都是干燥箱和冷凝器分離的，它們之間由一個隔離閥進行分開。這種類型的凍干機設備成本高，但捕水效果好。 1、干燥箱

干燥箱是凍干機中重要的部件之一，它的性能好壞，直接影響到整個凍干機的性能。箱體外部有加強筋增加了箱體的強度，以防抽真空時箱體變形。箱體應具有良好的密封性能，以減少箱體的真空泄露。箱體是由不銹鋼制造的焊接機構(gòu)，所有的內(nèi)部焊接點是圓滑形的并和表面的材料齊平。箱體上提供了許多進入箱體的管道元件，其內(nèi)表面被拋光。為了方便清洗，所有箱體的內(nèi)部角落是圓形的。

在箱體的內(nèi)部有放置制品的擱板，擱板通過液壓系統(tǒng)能上下移動，在移動時不能傾斜以防擱板卡死。在干燥結(jié)束后，通過擱板實現(xiàn)自動加塞。箱內(nèi)零部件布置應盡量少，以減少升華水蒸汽流向冷凝器的流動阻力。擱板要有一定的冷卻和加熱速率，冷卻速率一般要求為0.1-1.5℃/min，加熱速率為0.1-0.2℃/min。擱板要求平整、光滑、傳熱性能好，以減少傳熱熱阻和傳熱溫差。擱板各部分的溫度應均勻一致，這樣才能使制品在凍結(jié)和升華時的溫度均勻一致。擱板要有一定的強度，以便能夠承受加塞壓力而不至于產(chǎn)生擱板彎曲。

箱體的底部被設計成傾斜的是為了方便排水。為了防止小瓶或者塞子掉到排水口并阻塞排水閥，箱體排水口用可移動的不銹鋼護蓋蓋住。兩個視窗被安裝在箱體的側(cè)邊，以觀察凍干產(chǎn)品。箱體的外表面是絕熱的并用一個拋光處理的不銹鋼蓋進行覆蓋。

箱體有主門和小門，主門的大小能允許安裝和移動板層，由不銹鋼制造，帶有圓滑焊點，建在潔凈室內(nèi)。箱門能夠被打開超過100度以方便裝載和卸載產(chǎn)品。箱門的內(nèi)表面被拋光到小于0.4微米Ra的粗糙度。箱門的周邊有一個溝槽來安置適合真空應用的硅橡膠墊圈，箱門采用硅酮密封，適合蒸汽滅菌應用。主門安裝在機房里并且僅僅被用來維修用。

小門被安裝在箱體主門的對面并用伺服電機驅(qū)動。凍干機的裝料可以通過小門來執(zhí)行。小門的形狀是矩形的以允許擱板無障礙的進入。小門的凸緣采用一個雙重的硅橡膠墊圈系統(tǒng)進行密封，分別應用在真空（內(nèi)部密封）和蒸汽（外部密封）的場合。

擱板包含產(chǎn)品支架、補償板、壓板、反壓板等等。板層通過帶有機架的一系列導向桿懸掛在壓板上。補償板和其它的板層具有相同的尺寸并被安裝在頂部放置產(chǎn)品的板層上面，為了維持同其它板層有相同的熱環(huán)境。

板層由不銹鋼制造并帶有中空結(jié)構(gòu)，內(nèi)部是穿過板層的硅油傳熱通道擋板。每個放置產(chǎn)品的板層都帶有柵欄，以防止在手動裝載時制品從板層上被推掉。 2、冷凝器

在冷凍干燥時須不斷地排除制品中的水蒸氣，既利用被冷卻的表面來使水蒸氣凝結(jié)成冰，這種容器稱為冷凝器或冷阱。水蒸氣凝結(jié)器安裝在干燥箱與真空泵之間，水蒸氣的流通是靠箱體與水蒸氣凝結(jié)器之間的溫差熱形成的壓力差作為推動力，故水蒸氣凝結(jié)器制冷表面的溫度要比干燥箱的低。冷凝器應有足夠的強度以致抽真空的時候不會發(fā)生形變，而且其密封應滿足真空密封的要求。

冷凝器的結(jié)構(gòu)形式有很多種，按放置的方式分有立式與臥式，按圓筒內(nèi)凝結(jié)面的形狀分單螺旋管式、多層螺旋管式、蛇管式和板式等。冷凝器和箱體是分離的，由主隔離閥進行隔離。冷凝器在箱體的后面，豎直放置。冷凝器內(nèi)部有一組冷凝盤管，通過制冷劑直接膨脹來冷卻。冷凝器的溫度由溫度探測器來監(jiān)視，冷卻的極限溫度是-75攝氏度。

3、制冷系統(tǒng)

制冷系統(tǒng)在凍干設備中zui為重要，被稱為“凍干機的心臟"。制冷系統(tǒng)由制冷壓縮機、冷凝器、蒸發(fā)器和熱力膨脹閥所構(gòu)成，主要是為干燥箱內(nèi)制品前期預凍供給冷量，以及為后期冷阱盤管捕集升華水蒸氣供給冷量。冷凍干燥過程中常常要求溫度達到-50℃以下，因此在中、大型冷凍干燥機中通常采用兩級壓縮進行制冷。主機選用活塞式單機雙級壓縮機，每套壓縮機都有獨立的制冷循環(huán)系統(tǒng)，通過板式交換器或冷凝盤管，分別服務于板層和冷凝器。根據(jù)控制系統(tǒng)的運行邏輯和閥門控制，壓縮機可以獨立制冷板層或制冷冷凝器。在制冷系統(tǒng)中，除裝有顯示的高、中、低壓、油壓力表外，還裝有各種壓力控制器。當壓力出現(xiàn)時，相應壓力繼電器及時動作，保護壓縮機。當控制電源接通后，低壓壓力超過低壓壓力控制器的設定值時，壓縮機自動收液。電磁閥是在壓縮機停車時切斷高壓液體之用，以免壓縮機停車后大量液體進入蒸發(fā)器，當壓縮機再次啟動時避免液擊，起到壓縮機的保護作用。

冷凝器冷卻靠制冷劑直接膨脹獲得，每組冷凝器盤管配備一臺壓縮機制冷系統(tǒng)，一個測溫探頭分別對一組盤管進行測試。

4、 真空系統(tǒng)

 制品中的水分只有在真空狀態(tài)下才能很快升華，達到干燥的目的。凍干機的真空系統(tǒng)由凍干箱、冷凝器、真空閥門、真空泵、真空管路、真空測量元件等部分組成。

系統(tǒng)采用真空泵組，組成*的抽吸能力，在干燥腔室和冷凝器形成真空。一方面促使干燥腔室內(nèi)的水份在真空狀態(tài)下升華；另一方面該真空系統(tǒng)在冷凝器和干燥腔室之間形成一個真空度梯度（壓力差），使前箱水分升華后被冷凝器捕獲。

真空系統(tǒng)的真空度應與制品的升華溫度和冷凝器的溫度相匹配，真空度過高或過低都不利于升華。干燥箱的真空度應控制在設定的范圍之內(nèi)，其作用是可縮短制品的升華周期，對真空度控制的前提是真空系統(tǒng)本身必須具有很少的泄漏率。真空泵有足夠大的功率儲備，以確保達到極限真空度。 5、 循環(huán)系統(tǒng)

     冷凍干燥本質(zhì)上是依靠溫差引起物質(zhì)傳遞的一種工藝技術(shù)。物品首先在板層上凍結(jié)，升華過程開始時，水蒸汽從凍結(jié)狀態(tài)的制品中升華出來，到冷阱捕捉面上重新凝結(jié)為冰。為獲得穩(wěn)定的升華和凝結(jié)，需要通過板層向制品提供熱量，并從冷凝器的捕捉表面去除水分。擱板的制冷和加熱都是通過導熱硅油的傳熱來進行，為了使導熱硅油不斷地在整個系統(tǒng)中循環(huán)，在管路中要增加一個循環(huán)泵，使得導熱硅油強制循環(huán)。循環(huán)泵一般是一個泵體兩個電機，平時工作時，只有一臺電機運轉(zhuǎn)，假使有一臺電機工作不正常時，另外一臺會及時切換上去。這樣系統(tǒng)就有良好的備份功能，適用性寬。在泵的出口處，一般要安裝一個反映出口壓力的壓力表和一只壓力繼電器，同時在電加熱管上面加配一只超溫報警繼電器。

6、控制系統(tǒng)

在凍干設備上，人們經(jīng)常要按照一定的要求啟動制冷機、真空系統(tǒng)、打開或關閉各種控制閥門，或者使真空室中的壓力按預定值進行操作，這就是所謂的凍干機控制?？刂葡到y(tǒng)采用PC作為上位機進行與設備進行通信，PLC作為下位機來時時監(jiān)控設備的運行狀態(tài)，執(zhí)行冷凍干燥的運行邏輯順序。當操作者通過鼠標和鍵盤使用PC時，PLC在后臺執(zhí)行操作。利用程序控制儀編制程序，與其它儀表相配合，控制整個凍干過程，直到凍干結(jié)束自動停車，這樣的凍干機控制系統(tǒng)稱為微處理控制系統(tǒng)。微處理機控制系統(tǒng)由可編程序控制器PLC、觸摸屏、記錄儀、PC機、打印機、外圍繼電器，傳感器等設備組成（如圖二所示）。

總之凍干機不是各種零部件的簡單的組合，而使和真空凍凍干燥技術(shù)和各種工藝結(jié)

合為一體的一個系統(tǒng)。而且凍干機*在無菌隔離的狀態(tài)下運行，使制品不會受到污染。在物品保存方面具有廣闊的應用前景。

 五、  總結(jié)  凍干技術(shù)是一門新興的技術(shù)，在食品和醫(yī)藥行業(yè)具有非常好的應用前景。隨著人們的生活水平的提高，對凍干的制品的需求很大。但是好的凍干技術(shù)應具備一下三個條件:（1）處方。真空冷凍趕干燥技術(shù)處方?jīng)Q定了制品的好壞和品質(zhì)。處方的組成直接關系到以后冷凍、升華等步驟的實施。處方應包括活性成分、賦形劑、工藝用水等等。活性成分是冷凍干燥后留下的制品。賦形劑必須是化學惰性的，目的是使某些制劑能夠成功地進行凍干，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或者使動感產(chǎn)品有美觀的形狀等。工藝用水作為制品的溶解劑，在凍干過程中需要除去的部分。（2）好的凍干曲線。凍干曲線是凍干機進行控制的依據(jù)，因此凍干曲線的好壞直接影響冷凍干燥的質(zhì)量。凍干曲線主要包括擱板的溫度、冷凝器的溫度、和凍干箱的真空度。（3）的凍干設備。一臺好的凍干設備應滿足GMP、cGMP、FDA等的要求，穩(wěn)定性好，可以進行手動或者自動控制，在線調(diào)節(jié)參數(shù)，具有很強的重演性。.